II primitivo Tempietto sorse dall'alba al tramonto del 16 agosto 1447, per voto del Comune, ad implorare la fine della morìa provocata dalla peste che desolava la città.

Ricostruito sullo stesso punto nel 1497 in misure alquanto maggiorate, vi fu pochi anni più tardi intronizzata la grande Tela con la Madonna della Misericordia e i Santi Sebastiano, Rocco, Andrea e Giuliano, giunta fino a noi.

Nell'agosto 1721, il Capitolo Vaticano incoronava la veneratissima Immagine con corona d'oro.

Tra gli anni 1736-41 l'ormai cadente oratorio del 1497 fu rinnovato e ingrandito su disegno del celebre architetto di origine fiamminga, ma operante in Italia Luigi VANVITELLI per la munificenza del patrizio maceratese Guarniero Marefoschi. Dell'opera pittorica, dietro indicazione dello stesso Vanvitelli, furono incaricati successivamente il «celebre» Francesco Mancini di S. Angelo in Vado ed il Cav. Sebastiano Conca, napoletano.

Nel luglio 1799 il Santuario veniva devastato e depredato dalla soldataglia repubblicana francese, che colpiva con la mitraglia la stessa veneratissima Immagine.

Nel 1860, a seguito di un secondo voto del Comune, il Tempio vanvitelliano veniva ampliato con l'aggiunta di un ambulacro e dell'emiciclo, con a ridosso un nuovo campanile (arch. Giovanni Montini).

Nel 1893, portati a termine i lavori dell'ambulacro, l'architetto fermano Giuseppe Rossi arricchiva la Facciata settecentesca con gli eleganti portichetti a pianta convessa, di chiara ispirazione cortonesca. Nel 1946, in preparazione al V° Centenario dalla erezione del tempietto votivo del 1447, la S. Immagine veniva traslata per tutta la Diocesi (settembre-novembre 1946). Fu quella la prima peregrinatio Mariae svoltasi in Italia.

Il 16 Novembre 1952, in riconoscimento della sua plurisecolare devozione mariana, Macerata veniva proclamata ufficialmente «Città di Maria». L'avvenimento è ricordato dal mosaico della Vergine sulla fronte del Palazzo Civico, fiancheggiato da due pietre che portano incise a caratteri capitali le parole CIVITAS MARIAE.